執(zhí)業(yè)藥師考試《藥物化學(xué)》構(gòu)效關(guān)系速記技巧

在執(zhí)業(yè)藥師考試《藥物化學(xué)》科目中，構(gòu)效關(guān)系（Structure-Activity Relationship, SAR）是核心考點之一，其研究藥物分子結(jié)構(gòu)特征與生物活性之間的定量或定性關(guān)系，是藥物設(shè)計、優(yōu)化及臨床用藥指導(dǎo)的理論基礎(chǔ)。以下結(jié)合考綱要求與典型案例，解析構(gòu)效關(guān)系的速記技巧。

一、掌握基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)

同一類藥物通常具有相同的母核結(jié)構(gòu)，這是構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)。例如：

1、β-內(nèi)酰胺類抗生素（如青霉素、頭孢菌素）的母核為6-氨基青霉烷酸（6-APA）或7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）。青霉素的抗菌活性依賴于β-內(nèi)酰胺環(huán)的完整性，若該環(huán)被水解（如遇青霉素酶），則失去活性。

2、喹諾酮類抗菌藥（如諾氟沙星、環(huán)丙沙星）的母核為喹啉羧酸，其6位氟原子（如諾氟沙星）或1位環(huán)丙基（如環(huán)丙沙星）可增強抗菌活性，因這些基團能更好地與細菌DNA旋轉(zhuǎn)酶結(jié)合。

速記技巧：通過藥物名稱中的詞干、詞頭或詞尾推斷母核結(jié)構(gòu)。例如，“沙星”類代表喹諾酮類，“頭孢-”代表頭孢菌素類。

二、官能團修飾

官能團的種類、位置及數(shù)量直接影響藥物活性。例如：

1、阿司匹林的羧基（-COOH）是其抗炎活性的關(guān)鍵，若替換為酯基（如乙酰水楊酸甲酯），則活性消失。

2、磺酰脲類降糖藥（如格列本脲）的磺酰脲基團是核心結(jié)構(gòu)，其5位取代基（如氯原子）可增強降糖作用，但若取代基過大（如苯環(huán)），則因空間位阻導(dǎo)致活性下降。

速記技巧：對比同類藥物的官能團差異，如頭孢氨芐（3位甲基）與頭孢克洛（3位氯原子），通過“甲基→氯”的替換記憶活性變化。

三、立體化學(xué)

藥物分子的立體構(gòu)型（如光學(xué)異構(gòu)、幾何異構(gòu)）可能顯著影響活性。例如：

1、奎寧與奎尼?。嚎鼘帲≧-構(gòu)型）為抗瘧藥，而其光學(xué)異構(gòu)體奎尼?。⊿-構(gòu)型）則為抗心律失常藥，活性差異源于與靶點（如瘧原蟲血紅素酶或心肌鈉通道）的空間契合度不同。

2、沙利度胺：R-構(gòu)型具有鎮(zhèn)靜作用，而S-構(gòu)型則致畸，因后者可與胎兒DNA結(jié)合引發(fā)突變。

速記技巧：關(guān)聯(lián)手性中心與臨床用途，如“奎寧治瘧疾，奎尼丁治心律失常”。

四、理化性質(zhì)

藥物的脂水分配系數(shù)（logP）和解離常數(shù)（pKa）決定其吸收、分布及靶點結(jié)合能力。例如：

1、阿司匹林的logP≈1.5，既能在胃腸道（pH=1.5）中以未解離形式（99%）快速吸收，又能穿透細胞膜進入作用部位（如炎癥組織）。

2、弱堿性藥物（如氯丙嗪，pKa=9.3）在腸道（pH=6.5）中主要以離子形式存在，吸收速率受限，需通過前藥設(shè)計（如脂溶性前體）改善吸收。

速記技巧：關(guān)聯(lián)pKa與吸收環(huán)境pH，如“酸性藥物胃吸收，堿性藥物腸吸收”。

五、構(gòu)效關(guān)系綜合應(yīng)用

1、ACE抑制劑（如卡托普利）：巰基（-SH）與鋅離子結(jié)合是降壓關(guān)鍵，若替換為羧基（如依那普利），則需通過前藥形式（乙酯基）在體內(nèi)水解后生效。

2、HIV蛋白酶抑制劑（如沙奎那韋）：含羥基的過渡態(tài)類似物可模擬肽鍵水解中間體，與蛋白酶活性位點緊密結(jié)合，阻斷病毒復(fù)制。

速記技巧：通過“結(jié)構(gòu)修飾→活性變化→臨床用途”的邏輯鏈記憶，如“卡托普利巰基→降壓→治療高血壓”。